Gracias a las vacunas la humanidad ha podido controlar muchas enfermedades. Hoy el mundo científico enfrenta un reto de grandes proporciones: desarrollar una vacuna que ayude a frenar la propagación de una pandemia que ha cobrado muchas vidas y que ha cambiado por completo nuestra realidad.
El desarrollo de la primera vacuna fue reportado en 1798 por el médico inglés Edward Jenner en su obra Una investigación sobre las causas y los efectos de las variolae vaccinae (viruela bovina). En su escrito, Jenner reportó el efecto protector de la viruela bovina contra la infección por viruela humana. Su descubrimiento es considerado un hito para la medicina moderna en el desarrollo de inmunidad contra enfermedades infecciosas. Sin embargo, fue solo hasta 1879, casi 100 años después, que Louis Pasteur desarrolló una segunda generación de vacunas para combatir el cólera aviar y el ántrax. A partir de ese momento, el desarrollo de nuevas vacunas ha crecido a nivel mundial, siendo el esquema de vacunación para recién nacidos el mejor ejemplo de su aplicación en nuestra sociedad.
La pandemia actual derivada de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) ocasionada por el virus SARC-CoV-2 ha puesto en escena una carrera contrarreloj en el desarrollo de una vacuna efectiva, que permita frenar el avance de la enfermedad y controlar el alto impacto sanitario que ha generado desde su aparición en diciembre de 2019 en la ciudad de Wuhan. A diario atendemos los avances de vacunas provenientes de diferentes centros, AstraZeneca/Oxford, Moderna o Pfizer/BioNTech, algunas de ellas con eficiencias reportadas superiores al 90%. Aunque diferentes es su mecanismo de acción, embalaje y administración, todas ellas comparten un elemento en común, una nueva generación de vacunas basadas en la terapia génica.
Terapia Génica: conceptos generales
La terapia génica es un área de investigación relativamente nueva de la medicina. Sus inicios se remontan a la década de los setenta, sin embargo, su poca efectividad y alto riesgo impidió un avance mayor en su momento. Fue solo hasta los años 2000, y gracias a los avances derivados del proyecto genoma humano, que la terapia génica logró sus primeros avances significativos en el tratamiento de enfermedades de la retina, patologías inmunológicas e inmunodeficiencias. Existen diferentes definiciones del concepto de terapia génica, una de ellas propuestas por Brian Sorrentino define de manera global todos sus componentes. Sorrentino sostuvo que la terapia génica es “la disciplina que intenta insertar un material genético adecuadamente diseñado, elaborado en el laboratorio, en las células adecuadas para conferir un efecto terapéutico”. El efecto terapéutico deseado puede variar en función de la enfermedad y la patología de base de los pacientes. Utilizando estrategias de terapia génica se puede, entre otros: 1. Corregir una mutación puntual del genoma y de esta forma reparar una proteína disfuncional. 2. Insertar un gen ausente en el genoma y producir una proteína necesaria para el correcto funcionamiento de una vía molecular específica. 3. Eliminar un gen que presente una mutación para detener la producción de una proteína que esté generando una enfermedad, y finalmente 4. Remover una región del genoma que no altera la producción de una proteína normal y evitar la producción de una proteína aberrante.
Se han descrito diferentes estrategias para clasificar la terapia génica, las de mayor aceptación incluyen aquellas basadas en los elementos usados para la entrega del nuevo material genético o los procesos de manipulación del material genético. Es así como podemos clasificar la terapia génica en tipo in vivo o ex vivo. Su principal diferencia radica en el lugar donde el material genético (también denominado gen terapéutico) entra en contacto con la célula que se desea modificar (célula diana). En la terapia génica ex vivo, las células dianas son obtenidas de muestras de un paciente o cultivadas en el laboratorio, provenientes de fuentes como bancos celulares o células pluripotenciales, y es precisamente allí donde el gen terapéutico entra con contacto con la célula diana.
Una vez las células genéticamente modificadas reúnen condiciones determinadas son reintroducidas en el paciente para lograr una respuesta terapéutica específica, por ejemplo, en terapias basadas en trastornos hematopoyéticos, donde las células a modificar son cultivables en el laboratorio para luego ser trasplantadas al paciente. La terapia génica in vivo se caracteriza por la entrega directa del gen terapéutico al paciente usando un vehículo para ello, como por ejemplo un virus modificado. El gen terapéutico entra en contacto con la célula diana en el interior del paciente, y se produce la modificación genética buscando lograr el efecto terapéutico. No existe una estrategia perfecta e ideal, cada una comparte ventajas y desventajas y su uso depende de múltiples variables tales como la enfermedad a tratar, localización y el efecto terapéutico deseado.
Vectores en terapia génica
Las estrategias o vehículos usados para la entrega del material genético en terapia génica se conocen como vectores. Los más comunes y más utilizados son virus modificados, en los cuales los elementos que le confieren su patogenicidad son reemplazados por el gen terapéutico deseado mientras se conserva su capacidad de localizar una célula específica y entregar el material genético a nivel nuclear. Adicionalmente, existen otras estrategias en las cuales los virus son reemplazados por estructuras de origen lipídico o proteico, que protegen el gen terapéutico de su degradación una vez en el organismo del paciente. La elección del vector a utilizar depende principalmente del tipo de célula que se requiere modificar, el tamaño del gen terapéutico y el riesgo de desarrollar una respuesta inmune.
Entre los diferentes vectores virales disponibles (se incluyen vectores basados en adenovirus, lentivirus o herpesvirus). Los vectores virales basados en virus adeno-asociados (AAV) han ganado aceptación entre la comunidad científica y han reportado los avances más significativos en ensayos clínicos hasta el momento.
Los AAV constituyen un grupo de virus pertenecientes a la familia Parvoviridae y del género Dependovirus. Son virus muy pequeños, poseen un material genético tipo DNA de cadena sencilla de 4500 bases, de forma icosaédrica formados por un envoltorio o cápside donde se localizan las proteínas de reconocimiento que le permiten localizar células específicas e ingresar en el citoplasma, envolviendo un material genético compuesto por dos genes -rep y cap. El material genético del AAV es reemplazado por el gen terapéutico para obtener un vector viral capaz de entregar el gen terapéutico en un grupo celular específico. Los vectores AAV han incrementado su popularidad debido a sus características, entre ellas: 1. Su capacidad de infectar células tanto en división como aquellas sin capacidad de dividirse, 2. Expresión estable del gen terapéutico por muchos años - después una única administración. 3. No generan una fuerte respuesta inmune, comparado con otros vectores virales. 4. Pueden ser usados para terapia ex vivo o in vivo. 5. Pueden producirse relativamente fácil en el laboratorio para su administración en humanos.
Algunas de las primeras terapias génicas aprobadas por las agencias regulatorias y comercialmente disponibles son basadas en vectores AAV. Luxturna (voretigene neparvovec-rzyl), la primera terapia genética, aprobada en los Estados Unidos para tratar a niños y pacientes adultos con un tipo hereditario de pérdida de la visión que puede causar ceguera secundaria a mutaciones en un gen específico, está basada en vectores AAV. Luxturna funciona transmitiendo una copia normal del gen mutado a las células de la retina. Estas células retinianas genéticamente modificadas luego producen la proteína normal para restaurar la pérdida de visión del paciente. Recientemente, Zolgensma®, otra terapia génica basada en vectores AAV fue aprobada como estrategia terapéutica en pacientes con atrofia espinal muscular SMA (por sus siglas en inglés, spinal muscular atrophy.). Zolgensma® funciona al reemplazar el gen SMN1 faltante o defectuoso por una copia funcional que produce la proteína SMN, mejorando así la función y la supervivencia de las neuronas motoras.
Desarrollo de vacunas usando vectores virales y no virales
Para entender el uso de estrategias basadas en terapia génica para el desarrollo de vacunas, es importante recordar dos conceptos básicos. El primero, los mecanismos de defensa de nuestro cuerpo. Una vez un agente infeccioso ingresa en nuestro organismo, el sistema inmune utiliza diferentes herramientas para controlar la infección, incluyendo la activación de las células de la respuesta inmune (macrófagos, linfocitos B y T). La acción conjunta de estas últimas ataca las células infectadas, elimina el patógeno y los presenta a los linfocitos B para el desarrollo de anticuerpos que generaran protección contra futuras infecciones por el mismo agente causal. Segundo, las vacunas son preparaciones cuya función es generar inmunidad frente a un patógeno particular, estimulando el sistema inmune para que produzca anticuerpos. Los diferentes tipos de vacunas funcionan de forma específica para lograr protección, pero independientemente del tipo, el cuerpo se queda con un suministro de linfocitos T de "memoria" y linfocitos B que recordarán cómo combatir ese virus en el futuro.
Tradicionalmente las vacunas se componen de bacterias o virus atenuados o inactivados. Las vacunas vivas atenuadas se componen de microorganismos que han perdido o atenuado sus características patógenas. Una vez administrados generan una respuesta inmune duradera sin generar los síntomas de la enfermedad. Las vacunas inactivadas están compuestas por la estructura del microorganismo, la cual genera la activación del sistema inmune pero el patógeno es incapaz de generar una respuesta patológica en el huésped.
Una nueva generación de vacunas se ha desarrollado en los últimos años combinando los avances de la terapia génica y el conocimiento de la estructura genética del microorganismo patógeno. Este tipo de vacunas incluyen las vacunas tipo DNA, RNA o vacunas virales. Este tipo de vacunas se caracterizan por utilizar secuencias genéticas para codificar proteínas específicas y únicas del virus o bacteria a tratar. Una vez el material genético del microorganismo, es decir el gen ‘terapéutico’ es entregado a la célula diana, estas células producirán una proteína similar a las del microorganismo y el sistema inmunológico reconocerá esta proteína extraña y generará una respuesta inmune que permitirá el desarrollo de anticuerpos contra el microorganismo específico. Su gran ventaja radica en que no se utilizan versiones atenuadas o inactivadas del virus o bacteria, por lo cual el riesgo de eventos adversos disminuye notablemente en comparación con las vacunas basadas en microorganismos atenuados.
Vacunas contra el coronavirus: principales candidatos
Se han registrado más de 100 posibles candidatos como vacunas para tratar la infección por el virus SARC-CoV-2. Sin embargo, algunas de ellas se encuentran en fases finales de su evaluación (fase 3) y se encuentran muy cerca de estar disponibles para su distribución en la comunidad. Entre ellas se destacan:
- BNT162 (Pfizer y BioNTech): esta vacuna de tipo ARN, contiene una pequeña secuencia de ARN que codifica para una proteína de la superficie del SARC-CoV-2 y se encuentra encapsulada en nanopartículas lipídicas. BNT162 ha demostrado evidencia de eficacia contra COVID-19 en participantes sin evidencia previa de infección por SARS-CoV-2, según el primer análisis de eficacia provisional realizado el 8 de noviembre de 2020 del estudio clínico de fase 3. Esta vacuna constituye la primera en su tipo y tiene grandes ventajas como su facilidad de producción y costos menores comparados con las vacunas actuales. Su principal desventaja es que requiere un almacenamiento a temperaturas inferiores a -70° C.
- mRNA-1273 (Moderna): Esta vacuna tipo RNA que utiliza nanopartículas lipídicas para entregar material RNA que codifica una glicoproteína del SARC-CoV-2 necesaria para la entrada del virus en las células. Los datos más recientes reportan una tasa de eficacia del 94,1%, según la referencia de 196 casos totales de COVID-19 en la población del ensayo.
- AZD1222 (Universidad de Oxford y AstraZeneca): Esta vacuna es de tipo vector viral. Es decir que utiliza un adenovirus modificado para entregar material genético del SARC-CoV-2 en células específicas del organismo. Los resultados preliminares de los ensayos clínicos de la fase 3 han mostrado una eficacia del 70,4%. Una gran ventaja de esta vacuna radica en que a diferencia de las vacunas tipo ARN, AZD1222 requiere una temperatura de entre 2 y 8 grados centígrados para ser manipulada, transportada y almacenada durante al menos seis meses.
- JNJ-78436735 (Johnson & Johnson): La vacuna candidata JNJ-78436735 se basa en la tecnología AdVac de Janssen, que se utilizó para desarrollar y fabricar la vacuna contra el ébola aprobada en la Unión Europea. La tecnología también se ha utilizado para construir las vacunas candidatas de la empresa para el Zika, el RSV y el VIH. Se basa en el uso de adenovirus para entregar el material genético codificante de proteínas específicas del SARC-CoV-2. Su principal ventaja radica en una única dosis de aplicación, mientras las otras opciones requieren mínimo dos dosis. Esto supondría un ahorro de millones de dólares y mayor cobertura en la población en regiones de difícil acceso y en países en vía de desarrollo.
En conclusión, el uso de estrategias de terapia génica ha permitido un acelerado desarrollo de vacunas contra la COVID-19, reduciendo tiempos de desarrollo, eventos adversos y costos. Esto se ve reflejado en candidatos con gran efectividad desarrollados en menos de un año desde el reporte del primer caso de COVID-19. Aún muchos retos necesitan sen evaluados, presencia de eventos adversos, efectividad y seguridad a largo plazo, estrategias de distribución. Sin embargo, los primeros resultados ofrecen resultados alentadores para frenar el progreso de la pandemia del COVID-19 y regresar a una nueva vieja normalidad.
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*MD, PhD. Director grupo de investigación biomédica traslacional. Fundación Cardiovascular de Colombia.
