Fundación Cardiovascular de Colombia

Artículos

Pediatría y Medicina Crítica

Neutrófilo CD64, un potencial biomarcador de sepsis en niños en posoperatorio de cirugía cardiovascular

Meneses–Silvera Keyla Milena1 y Durán–Hernández Álvaro2.

1 Especialista en Cuidado Crítico pediátrico. Instituto Cardiovascular. Fundación Cardiovascular de Colombia.
2 Pediatra Intensivista cardiovascular. Jefe Unidad de Cuidado Intensivo cardiovascular pediátrico. Instituto cardiovascular. Fundación Cardiovascular de Colombia.

Autor para correspondencia: Doctora Keyla Milena Meneses Silvera, email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.. Instituto cardiovascular. Fundación Cardiovascular de Colombia. Urbanización El Bosque. calle 155 Nº 23-58. Sector E1. Floridablanca. Santander.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Los autores declaran no haber recibido financiación para la realización de este estudio.

El presente trabajo fue presentado y aprobado por los Comités Técnico-científico y de Ética en Investigaciones institucionales.

RESUMEN

Introducción:
La sepsis pediátrica es una condición crítica asociada a una alta morbimortalidad. Cuando ocurre en el posoperatorio temprano de cirugía cardiovascular puede considerarse un evento raro, informándose una incidencia entre el 0.39 y 2.5 %. Es frecuente el desarrollo de respuesta inflamatoria sistémica llegando casi al 8.9%. Diferenciar sepsis de solo respuesta inflamatoria sistémica resulta un desafío para los médicos tratantes, por lo que el uso de herramientas para el diagnóstico temprano se vuelve una necesidad. El neutrófilo CD64, muestra un valor en este sentido muy prometedor.

Materiales y métodos: Estudio retrospectivo en una población de niños con cardiopatía congénita intervenidos quirúrgicamente. Se incluyeron pacientes que presentaron respuesta inflamatoria en las primeras 72 horas posoperatorias. Se realizó un análisis de las variables sociodemográficas, clínicas, de laboratorio, así como factores asociados durante la cirugía o en el posoperatorio que pudieran incrementar el riesgo de infección. Se determinó el punto del corte del nCD64 para el diagnóstico de sepsis en este tipo de pacientes.

Resultados: En total se incluyeron 100 pacientes, entre los 23 días y los 18 años. La incidencia de sepsis fue del 26% (IC95% 17.7; 35.7). El punto de corte del nCD64 para predecir sepsis temprana fue ≥2.63 con una sensibilidad de 57.7% (IC95% 36.9; 76.6), una especificidad de 60.8% (IC95% 48.8; 72.0) y un área bajo la curva de 0.5686.

Conclusiones: El punto de corte del nCD64 ≥ 2.63 comparado con el original de > 1.2 predijo mejor sepsis bacteriana. La sensibilidad y especificidad para este valor fue en general moderada para el diagnóstico de esta condición en la población estudiada.
 
Palabras clave: CD64 del neutrófilo, biomarcador, sepsis, cardiopatía congénita, cirugía cardiovascular.

ABSTRACT

Introduction:
Pediatric sepsis is a critical condition associated with high morbidity and mortality. When it occurs in the early postoperative period after cardiovascular surgery, it can be considered a rare event, with an incidence of 0.39 to 2.5%. The development of a systemic inflammatory response is frequent, reaching almost 8.9%. Differentiating sepsis from systemic inflammatory response (SIRS) turns out to be a challenge for treating physicians, which is why the use of tools for early diagnosis becomes a necessity. The CD64 neutrophil shows a very promising value.

Materials and methods: Two-year retrospective cohort study in a pediatric population with congenital heart disease. Patients in the early postoperative period of the first 72 hours who presented SIRS were included. Patients with granulocytopenia, transplant patients, or on extracorporeal support were excluded. An analysis of sociodemographic, clinical, laboratory variables and risk factors associated with surgery or in the postoperative period that may increase the risk of infectionwas performed. The cut-off point of nCD64 will be determined for the diagnosis of sepsis in this type of patients.

Results: A total of 100 patients, between 23 days and 18 years. The incidence of sepsis was 26% (95% CI 17.7, 35.7). The CD63 cut-off point for predicting early sepsis was ≥2.63 with a sensitivity of 57.7% (95% CI 36.9, 76.6), a specificity of 60.8% (95% CI 48.8, 72 .0) with an area under the curve of 0.5686.

Conclusions: The nCD64 cut-off point ≥ 2.63 compared to the original cutoff point of > 1.2 was more predictive of bacterial sepsis. The sensitivity and specificity for this value was generally moderate for the diagnosis of that condition in this population.

Keywords: Neutrophil CD64, biomarker, sepsis, congenital heart disease, cardiovascular surgery.

INTRODUCCIÓN

La sepsis es definida como un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) causado por organismos infeccioso tales como bacterias, hongos o virus, o bien por inflamación secundaria a la disrupción del balance entre citoquinas inflamatorias y antinflamatorias y los sistemas de coagulación, como es el caso de la cirugía mayor, quemaduras y trauma severo (1).

La aparición de sepsis después de cirugía cardiovascular es un evento raro, con una prevalencia informada entre el 0.39% y 2.5 %. Sin embargo, los pacientes que desarrollan sepsis grave después de cirugía experimentan una mortalidad alta, que puede variar entre el 65 % y el 79% (2).

Se conoce que el estándar de oro para el diagnóstico de sepsis es el cultivo, pero en la práctica clínica, la principal desventaja de este método es el tiempo que tarda en arrojar resultados definitivos que van desde las 48 hasta las 72 horas. Una bacteriemia verdadera puede no ser detectada en un número significativo de casos y esto podría ser secundario a los pequeños volúmenes recolectados en las muestras (3). Luego de detectar clínicamente la sepsis, la siguiente medida es iniciar antibióticos empíricos tratando de incluir patógenos bacterianos de acuerdo con la sospecha inicial, aunque no siempre las bacterias son los únicos agentes causales, lo que expone al paciente a intervenciones innecesarias, contribuyendo al desarrollo de resistencia bacteriana, incremento en los costos y adición de riesgos de toxicidad y reacciones alérgicas (4). Por tanto, la identificación de un biomarcador capaz de predecir sepsis en pacientes posquirúrgicos y diferenciar el SIRS infeccioso y no infeccioso sería una herramienta útil para el manejo de los pacientes críticos. Comúnmente se han utilizado en la práctica diaria marcadores de la respuesta inflamatoria, entre los que se citan: proteína C reactiva, procalcitonina, conteo de leucocitos, porcentaje de neutrófilos, presencia de granulomas inmaduros o conteo plaquetario, que pueden sugerir una infección, pero que también pueden generar confusión debido a que no son del todo específicos.

Recientes hallazgos en inmunología han aportado nuevos marcadores potenciales para el diagnóstico de sepsis, como los receptores de superficie celular y entre estos, el marcador de neutrófilos CD64 (nCD64), el cual ha demostrado en diferentes estudios su alta especificidad y sensibilidad en condiciones de sepsis y posoperatorios (5 – 9). Se pretendió en el presente estudio, determinar el valor diagnóstico del nCD64 más específico y sensible para diagnosticar sepsis bacteriana en el posoperatorio de pacientes con cirugía cardiovascular.

MATERIALES Y MÉTODOS

Estudio de corte transversal retrospectivo, en una muestra no probabilística consecutiva de pacientes pediátricos menores de 18 años con cardiopatía congénita intervenidos quirúrgicamente durante dos años, quienes presentaron clínica de SIRS dentro de las primeras 72 horas posoperatorias. Se incluyeron variables demográficas, clínicas y de laboratorio. Se excluyeron pacientes con granulocitopenias por otra enfermedad, postrasplante, que estuvieran en asistencia ventricular o soporte extracorpóreo prequirúrgico, así como aquellos pacientes con más de 5 días de antibióticos antes del procedimiento, exceptuando los que se utilizaron como profilaxis previa a la cirugía. La variable dependiente fue el resultado del test nCD64 (considerando entre valores normales 0 - 1.20). El protocolo fue presentado y aprobado por los comités Técnico Científico y Ética en Investigaciones institucionales.
 

Tabla 1. Frecuencias del diagnóstico de las cardiopatías en la población en estudio.

Tipo de cardiopatía

Frecuencia (%)

Canal aurículo-ventricular

16

Comunicación interventricular

14

Síndrome de Corazón izquierdo hipoplásico

10

Tetralogía de Fallot

9

Atresia pulmonar con defecto interventricular

6

Coartación de aorta

5

L-Transposición de grandes arterias

5

Doble salida del ventrículo derecho

5

Drenaje venoso anómalo pulmonar total

5

Atresia pulmonar con defecto interventricular

5

D-Transposición de grandes arterias

5

Atresia pulmonar con septum íntegro

2

Comunicación interauricular

2

Interrupción del arco aórtico

2

Ventrículo único

2

Estenosis valvular aórtica

2

Tronco arterioso

2

Conducto arterioso persistente

1

Estenosis Pulmonar Severa

1

Análisis estadístico

Inicialmente se realizó un análisis descriptivo para evaluar el comportamiento de los datos y la distribución de cada una de las variables incluidas. Se calcularon promedios y medianas y sus medidas de dispersión. Se empleó la prueba de Ji - cuadrado para las variables categóricas y la prueba de t-Student para las variables continuas con distribución normal y prueba Man - Whitney para las variables continuas con distribución normal. Se estimó la incidencia acumulada, con intervalo de confianza del 95% para la sepsis. Se usaron curvas ROC para determinar el punto de corte del biomarcador de neutrófilos CD64 para predecir sepsis, estimar sensibilidad y especificidad. Se comparó la validez (sensibilidad y especificidad) del punto de corte establecido para este estudio con la validez del punto de corte actualmente utilizado en la práctica clínica.

Posteriormente, se realizó un análisis de regresión para determinar los factores relacionados, además del biomarcador CD64, que mejor predijeron la incidencia de sepsis. El modelo multivariado se construyó con un método de selección de Backward, donde se incluyeron variables clínicamente significativas para el objetivo y las variables que en el análisis bivariado mostraron relación con la variable dependiente hasta un valor de p< 0.25. El análisis se realizó usando el programa estadístico STATA versión 15, considerando como estadísticamente significativo un valor p < 0.05.
 
Resultados

Cien pacientes cumplieron los criterios de inclusión y fueron analizados dentro del periodo propuesto de dos años. Los pacientes que presentaron dos criterios de SIRS, teniendo en cuenta la definición de sobreviviendo a la sepsis (2), se incluyeron dentro del grupo de SIRS posoperatoria. Los pacientes con evolución tórpida en el posoperatorio, criterios de SIRS positivos (2 en este caso, que incluyeran temperatura o conteo leucocitario elevado para la edad), antibióticos terminados y cultivos tanto positivos como negativos se incluyeron en el grupo de sepsis. El valor del índice de CD64 del neutrófilo se definió positivo según el valor normal por el laboratorio como > 1.2.

Los pacientes recibieron profilaxis antibiótica perioperatoria con cefazolina o vancomicina y amikacina si llevaban más de 5 días en la institución o procedían de otras unidades de cuidado intensivo externas. Se recolectaron datos demográficos, variables clínicas y de laboratorio prequirúrgicas, intra y posoperatorias. Además, se evaluó la clasificación de la Sociedad de Cirujanos de Tórax y del sistema Europeo de Evaluación del riesgo operativo cardiaco. 

Tabla 2. Distribución de las características de la población estudio por estado de sepsis durante el posoperatorio.

Característica

Sepsis

n(%; DS) n=26

No Sepsis

n(%; DS) n=74

Valor-p

Sexo

Femenino

12 (46.1)

32 (43.2)

0,797

Masculino

14 (53.9)

42 (56.8)

Edad (meses)†

14.7 (4,8; 35.5)

3.8 (1.5; 9.1)

0.001

Peso a la cirugía (gramos)†

6.860 (4.200; 10.000)

4.415 (3.460; 6.000)

0.004

Edad gestacional al nacer

37.3 (1.3)

37.2 (4.6)

0.912

Conteo leucocitario (DS)

18.562 (6.195.3)

13.082.2 (4.377.0)

<0.0001

Neutrófilos (media %, (DS)

71.4 (9.5)

64.9 (12.6)

0.019

Recuento plaquetario (media, (DS)

140.576,9 (94.641,3)

160.554.1 (89.144.8)

0.336

Proteína C Reactiva (mg/L), (media, (DS)

123.2 (99.1)

98.7 (64.3)

0.154

CD64 (media, (DS)

2.9 (1.8)

2.5 (1.5)

0.345

Transfusión glóbulos rojos

21 (80.8)

57 (77.0)

0.692

Uso inotrópicos

25 (96.2)

71 (95.9)

1.000

Esteroides sistémicos

13 (50.0)

39 (52.7)

0.812

Esternón abierto

8 (30.8)

17 (23.0)

0.430

Necesidad de circulación extracorpórea

21 (80.8)

41 (55.4)

0.022

Tiempo de circulación extracorpórea-– (min)†

120 (56; 198)

51.5 (0; 150)

0.048

Tiempo de Pinzamiento (minutos)†

37.5 (0;111)

0 (0; 69)

0.164

Soporte extracorpóreo posoperatorio

2 (7.7)

9 (12.2)

0.723

Ventilación mecánica

23 (80.8)

65 (82.2)

0.069

Catéter venoso central (CVC)

25 (96.1)

74 (100.0)

0.260

Días CVC

2 (2; 3)

2 (2; 2)

0.148

† mediana (p25-p75)
Figura 1. Curva ROC del biomarcador CD64 para predecir sepsis posoperatoria.
Image
Análisis descriptivo

El 56 % de la población fueron hombres, con una edad promedio de 4.8 meses (rango intercuartílico: 2.0– 13.9). La media de peso al momento de la cirugía fue de 4.700 gramos (rango intercuartílico: 3.500-6950). No se apreciaron diferencias estadísticamente significativas cuando se realizó el análisis ajustado por sexo.

El tipo de cardiopatía congénita más frecuente fue el canal aurículo-ventricular (16%), seguido de la comunicación interventricular (14%). La lista de las demás cardiopatías congénitas se presenta en la tabla 1. Dentro de los síndromes genéticos asociados se encontró el síndrome de Down (17%), el síndrome de DiGeorge (3%) y el síndrome de Turner (1%). El 2% de los pacientes presentaba asplenia – poliesplenia y con la misma frecuencia se encontró la agenesia renal unilateral. Por otro lado, el 72% de la población analizada no presentaba otras comorbilidades.

Análisis Bivariado

Entre los niños que presentaron sepsis en el posoperatorio se destaca una mediana para la edad mayor (14.7 meses vs 3.8 meses; p=0.001). Así mismo, una mediana para el peso al momento de la cirugía mayor comparados con quienes no presentaron sepsis (6.860 gramos vs 4.415 gramos; p=0.004). Las demás variables tenidas en cuenta se presentan en la tabla 2. No se evidenciaron diferencias en la frecuencia de presentación de comorbilidades ni del diagnóstico principal ni en las demás variables en estudio.

Análisis ROC

La incidencia de sepsis en pacientes en el posoperatorio de cirugía cardiaca para esta cohorte fue del 26.0% (IC95%: 17.7; 35.7), sin encontrar diferencias estadísticas por sexo (p=0.797), pero sí relacionadas con la edad, el peso al momento de la cirugía, conteo leucocitario, necesidad de circulación extracorpórea y el tiempo en ella. Se encontró como punto de corte del biomarcador CD64 para predecir sepsis temprana un valor de ≥2.63 con una sensibilidad de 57.7% (IC95% 36.9; 76.6), una especificidad de 60.8% (IC95% 48.8; 72.0) con un área bajo la curva (AUC) de 0.5686 (IC95% 0.437; 0.7035) (Figura 1). En el análisis ajustado por sexo no se encontraron diferencias, p=0.604.

La tabla 3 presenta la validación del punto de corte del CD64 establecido para predecir sepsis temprana en esta población de pacientes en el posquirúrgico de cardiopatía congénita. De igual forma, se evidenció una leve mejoría en el desempeño o discriminación con el nuevo punto de corte del biomarcador CD64 puesto que se incrementó el AUC frente al punto de corte usual.

Análisis Multivariado

Usando la regresión binomial con 100 participantes, se construyó un modelo para evaluar la relación de un nivel elevado de CD64 basado en el punto de corte establecido (≥ 2.63) y de las variables del estudio para predecir la incidencia de sepsis en el posoperatorio (Tabla 4). En el modelo final se incluyeron las variables edad, sexo, peso al momento de la cirugía, tensión arterial media, recuento de leucocitos, el uso de circulación extracorpórea y el tiempo en ella, el número de días de CVC y el biomarcador CD64 con el punto de corte establecido para predecir la incidencia de sepsis en el posoperatorio de menores de 18 años. En este análisis se encontró que cuando el nivel del biomarcador CD64 es ≥2.63 se tiene ocho veces más riesgo de presentar sepsis comparado con los niños que lo tienen por debajo de este nivel (RR=8.2). Así mismo, por cada aumento de 10.000 leucocitos/mL el riesgo de desarrollar sepsis se incrementa aproximadamente 13 veces (RR=12.9); siendo estos ajustados por las demás variables del modelo final. El modelo tiene una buena bondad de ajuste chi-cuadrada, chi2 = 139.23 (p=1.435). Al igual que la prueba de especificación (hat square) del modelo encontrando que el tipo de regresión usada es la adecuada (p=0.527).

DISCUSIÓN 

La sepsis luego de cirugía cardiaca no es un evento frecuente (2) por lo tanto, el uso de herramientas diagnósticas resulta de gran utilidad. Como se ha observado en otros estudios sobre infección posoperatoria, la fiebre de origen no infeccioso suele aparecer de forma más precoz en consonancia con una mayor actividad inflamatoria posoperatoria entre más cercana sea su medición posterior a la cirugía (10).

Comúnmente se utilizan biomarcadores de las proteínas de fase aguda como apoyo en el diagnóstico, pero también generan dudas, ya que per se, pueden presentar una expresión aumentada. Entre los reactantes de fase aguda utilizados, el nivel de la proteína C reactiva (PCR), quizá es uno de los más empleados. Estudios han documentado que aumenta durante el periodo posoperatorio de cirugía mayor, incluso en ausencia de infección. Sin embargo, concentraciones persistentemente altas, mayor de 100 mg/L, cuatro días después de cirugía resulta ser indicativa de infección en la mayoría de los casos (11). Conviene destacar que la PCR presenta una elevada sensibilidad, pero una limitada especificidad lo que limita su valor predictivo negativo, dado que una gran proporción de pacientes tienen este marcador elevado debido a los fenómenos reparativos tras la cirugía (12). En nuestro estudio, 40 pacientes presentaron SIRS posoperatoria y 26% fueron diagnosticados con sepsis. De estos 40 pacientes, el 17% tenían valores mayores de 100 mg/L y 11 % tuvieron diagnóstico final de sepsis. Solo uno de ellos resultó con hemocultivos positivos, con una PCR previa al diagnóstico de 364 mg/L.

El conteo de leucocitos puede elevarse también posterior a intervenciones quirúrgicas y no necesariamente son seguidas de infección. En un estudio de Nierhaus, et al., (13) se evaluó el conteo de granulocitos inmaduros como marcador temprano de sepsis, demostrando que podría discriminar entre infectados y no infectados (p =0.0001), sensibilidad de 89% y especificidad del 76,4% en las primeras 48 horas después del SIRS. En nuestro estudio, se evidenció en el modelo final multivariado, que por cada aumento de 10.000 leucocitos/mL el riesgo de desarrollar sepsis se incrementó 13 veces (RR=12.9), pero, por otro lado, no se cuenta con un valor de corte que por sí solo discrimine el proceso infeccioso.

El uso del biomarcador de neutrófilos CD64 (nCD64n), se ha considerado un importante biomarcador para sepsis y tiene muchas características que lo hacen útil. Primero, el nCD64, refleja directamente los eventos fisiológicos de la respuesta inflamatoria a la invasión de microorganismos y se correlacionan funcionalmente con la fagocitosis. Segundo, en los neutrófilos restantes la expresión del nivel de CD64 es bajo, discriminando muy bien entre sanos y enfermos. Tercero, el neutrófilo CD64 se positiviza rápidamente, en las primeras 4 a 6 horas, y por último, el análisis de esta molécula es relativamente sencillo y rápido requiriendo una pequeña muestra de sangre(14). La utilización en diferentes estudios es variable, entre otros sepsis neonatal, cirugía abdominal, cirugía cardiaca en adultos o en infecciones respiratorias (15-18).

En particular, nuestro estudio utilizó el CD64 como biomarcador y se comparó con los comúnmente usados en la práctica diaria (conteo de leucocitos, plaquetas, PCR, entre otros). Se logró determinar que el punto de corte establecido para determinar sepsis posoperatoria fue >2.63, lo que se relaciona con ocho veces más riesgo de presentar sepsis comparado con los niños que lo tuvieron por debajo de este nivel. En general, obtener un valor de CD64 por encima de este valor, mejora el desempeño para descartar infección.

La principal utilidad que puede tener este resultado se apoya en la posibilidad de retirar antibióticos en pacientes con muy bajas probabilidades de presentar infección, lo que redunda en una menor presión antibiótica ambiental favorecedora de la selección de cepas multirresistentes (19) y las dificultades que se tienen para el diagnóstico del proceso infeccioso, especialmente en situaciones particulares como el posoperatorio de cirugía cardiaca asociada frecuentemente con respuesta inflamatoria, en especial tras la necesidad de circulación extracorpórea.

Durante el desarrollo del trabajo se detectaron algunas limitaciones. Fue un estudio retrospectivo realizado en un solo centro, lo que podría afectar la generalización de los resultados, sumado a la dificultad de obtener la mayoría de datos. Se tomó en cuenta solo el valor del nCD64 en las primeras 72 horas como único valor, lo cual podría ser relevante a la hora de evaluar la tendencia y tal vez incrementar el rendimiento diagnóstico con mediciones periódicas. Tampoco se tuvieron en cuenta otros biomarcadores como la procalcitonina, ya que se ha encontrado que no diferencia entre condiciones inflamatorias no infecciosas y sepsis y la especificidad descrita para infección bacteriana es moderada, pudiendo también aumentarse en casos de cirugía o paro cardiaco (20,21).

Por otro lado, si bien la sensibilidad y la especificidad arrojaron un valor de moderada consideración, aspecto que probablemente pudo estar influenciado por el tamaño de la muestra, la realización de estudios prospectivos de adecuado diseño en los que se incluya una muestra adecuada y otras variables y biomarcadores, podrán clarificar el verdadero valor diagnóstico de este marcador de forma aislada o su uso en combinación con parámetros que permitan la detección precoz de la sepsis, especialmente en población tan compleja como la del presente estudio.

Tabla 3. Validación de criterio del punto de corte del biomarcador CD64 para predecir sepsis temprana.

Punto de corte CD64

Sensibilidad (IC95%)

Especificidad (IC95%)

AUC (IC95%)

≥ 2.63

57.7 (36.9; 76.6)

60.8 (48.8; 72.0)

0.593 (0.481; 0.704)

≥1.20

88.5 (69.84; 97.55)

16.2 (8.7; 26.6)

0.523 (0.448; 0.599)

Tabla 4. Modelo multivariado para predecir sepsis en menores de 18 años con cardiopatía congénita durante el posoperatorio.

Variable

RR ajustado

IC95%

Valor-p

Sexo

Masculino

1.0

ref

0,145

Femenino

2.2

0.76; 6.42

Edad*

1.10

0.79; 1.54

0.576

Peso al momento cirugía**

1.0

0.99; 1.02

0.644

TAM

1.4

0.86; 2.39

0.161

Leucocitos§

12.9

3.1; 54.2

<0.0001

Tiempo de circulación extracorpórea

1.0

0.95; 1.11

0.442

Circulación extracorpórea

0.7

0.11;4.32

0.706

Días CVC

1.3

1.08;1.60

0.007

CD64 ≥2.63

8.2

2.02; 33.06

0.003


* por cada aumento de 10 meses.

** por cada aumento de 1.000 gramos.

† (Tensión arterial media); por cada aumento de 10 mmHg (por cada 10 mmHg aumenta el riesgo de sepsis).

§por cada aumento de 10.000 (medida de los leucocitos).

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