Fundación Cardiovascular de Colombia

Artículos

Pediatría y Medicina Crítica

Glucogenosis hepática tipo III: Diagnóstico diferencial en un paciente con crisis convulsivas recurrentes. Reporte de caso

Cuadros-Mendoza Carlos Augusto1, Noguera-nchez Ana Milena 2, Luna-Torres Helga Janneth3, Otoya-Castrillón Juan Pablo4, Barajas-Viracachá Norma Carolina5, Peñuela-Vásquez Óscar David6, Navarro-Mejía Johana Andrea7.

1 Pediatra Gastroenterólogo. Hospital internacional de Colombia – Fundación Cardiovascular de Colombia.

2 Médico. Instituto Cardiovascular - Fundación Cardiovascular de Colombia.

3 Pediatra. Hospital Internacional de Colombia. – Fundación Cardiovascular de Colombia.

4 Cirujano Pediatra. Hospital Internacional de Colombia – Fundación Cardiovascular de Colombia

5 Pediatra Neuróloga. Hospital internacional de Colombia – Fundación Cardiovascular de Colombia

6 Pediatra Neurólogo. Hospital internacional de Colombia – Fundación Cardiovascular de Colombia

7 Patóloga, hepatóloga. Hospital Internacional de Colombia – Fundación Cardiovascular de Colombia

Autor para correspondencia: Doctora. Ana Milena Noguera-Sánchez. E-mail: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.. Hospital Internacional de Colombia. KM 7, autopista Bucaramanga – Piedecuesta, Valle de Menzuly.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Los autores declaran no haber recibido financiación para la realización de este estudio.

El presente trabajo fue presentado y aprobado por los Comités Técnico-científico y de Ética en Investigaciones institucionales.

RESUMEN
 
En el metabolismo del glucógeno se puede encontrar una serie de errores innatos secundarios a mutaciones en los genes que promueven la síntesis, degradación o regulación del glucógeno, condicionando un almacenamiento anormal del glucógeno, cuyo resultado será un déficit energético, siendo los órganos más afectados el músculo y/o el hígado. La hepatomegalia puede ser un signo clínico que oriente al diagnóstico. Describimos a un paciente de 2 años de edad con hepatomegalia, elevación de transaminasas y creatín - fosfoquinasa, con presencia de hipoglucemias y crisis convulsivas sintomáticas agudas a quien se le diagnosticó glucogenosis tipo III por biopsia hepática.
Palabras claves: Glucogenosis, hipoglucemia, desorden metabólico, hepatomegalia.
 
ABSTRACT
 
In the metabolism of glycogen, a series of inborn errors can occur secondary to mutations in the genes that promote glycogen synthesis, degradation or regulation inducing abnormal glycogen storage, resulting in energy deficit, with muscle and/or liver being the most affected organs . Hepatomegaly can be a clinical sign that guides the diagnosis. We describe a 2-year-old patient with hepatomegaly, elevated transaminases and creatine phosphokinase, with hypoglycemia and acute symptomatic seizures who was diagnosed with type III glycogenosis by liver biopsy.
 
Keywords: Glycogenosis, hypoglycemia, metabolic disorder, hepatomegaly.

INTRODUCCIÓN 

Las glucogenosis o enfermedades del almacenamiento de glucógeno se caracterizan por presentar acumulación o utilización anormal del glucógeno. Se han identificado más de 12 tipos de glucogenosis, los cuales se clasifican de acuerdo a su deficiencia enzimática. En general, las glucogenosis afectan primariamente el hígado y el músculo, pero pueden también afectar los riñones o el intestino (1). La hipoglucemia recurrente y la hepatomegalia son manifestaciones clínicas características de las glucogenosis hepáticas (2). Su frecuencia general se estima en uno de cada 20.000 recién nacidos vivos y son de herencia autosómica recesiva, exceptuando la glucogenosis tipo IX-b, o déficit de Fosforilasa b Kinasa hepática ligada al cromosoma X. Las formas más frecuentes son las tipo I, III y VI (3). Presentamos el caso de un lactante mayor quien desde los 6 meses de edad presentaba episodios de crisis convulsivas recurrentes, factor de confusión dentro del diagnóstico tardío de la glucogenosis hepática.

PRESENTACIÓN DEL CASO

Paciente masculino de 24 meses de edad con antecedente de macrosomía fetal y retraso en el desarrollo motor por inicio tardío de la marcha a los 18 meses, quien consultó a los servicios de urgencias por episodios sugestivos de convulsiones tónicas recurrentes desde los 6 meses de edad recibiendo manejo con ácido valproico, sin embargo, por persistencia de los episodios de aparición matutina y repetidos estudios electroencefalográficos dentro de la normalidad, se realizaron estudios de extensión, evidenciando elevación de transaminasas, por lo que fue remitido a nuestra institución para manejo multidisciplinario. Al examen físico de ingreso se documentó hepatomegalia con reborde hepático a 4 centímetros por debajo de la reja costal. Durante la estancia intrahospitalaria se suspendió el tratamiento anticonvulsivante, se evaluó la semiología de las crisis y se realizó curva glucométrica cada 8 horas, documentándose que las crisis matutinas coincidían con los episodios de hipoglucemias preprandiales, por lo que se sospechó una enfermedad de depósito de glucógeno.

Se solicitaron estudios de extensión encontrando elevación de transaminasas, sin colestasis, creatín quinasa (CPK) elevada, hipercolesterolemia, acidemia metabólica con anión gap alto, cetonuria, sin hiperlactatemia y ácido úrico normal (Tabla 1). La ecografía hepática mostró esteatosis grado II. El video-electroencefalograma de 3 horas no mostró actividad epileptiforme y la resonancia magnética cerebral descartó la presencia de alteraciones estructurales, isquemia, hemorragia y lesiones ocupantes de espacio. El ecocardiograma no mostró anormalidades estructurales cardíacas. Fue llevado a biopsia hepática con histología compatible con Glucogenosis tipo III o enfermedad de Cori (Figura 1). Se inició manejo nutricional con fécula de maíz 2g/kg y una dieta rica en carbohidratos complejos, hiperproteica, baja en azúcares simples y se asoció un suplemento de proteína para alcanzar un aporte de 3g/kg/día. Por mala palatabilidad a la fécula de maíz y pobre control glucémico en las madrugadas, se realizó gastrostomía endoscópica percutánea para garantizar glucemia plasmática estable nocturna y no comprometer la calidad del sueño del paciente. 

Actualmente el paciente después de 2 años de seguimiento clínico, tiene un relativo control metabólico, sin nuevas crisis convulsivas, glucemias controladas, con pruebas de función hepática estables, sin progresión de la elevación de transaminasas, sin colestasis, con CPK estable y adecuada curva de ganancia pondoestatural, por lo que de momento continúa el mismo tratamiento, sin indicación de trasplante hepático.

DISCUSIÓN
 
La enfermedad de Cori-Forbes o glucogenosis tipo III es un desorden metabólico autosómico recesivo, causado por la deficiencia de la enzima desramificante del glucógeno que conduce a una acumulación de glucógeno con cadenas anormalmente cortas (4). La mayoría de los pacientes tienen deficiencia de esta enzima tanto en el hígado como en el músculo (IIIa), pero cerca del 15% tienen deficiencia de la enzima únicamente en el hígado (IIIb) (4).
 
Clínicamente estos pacientes pueden presentar hipoglucemias sintomáticas a partir del primer año de vida, (1) que con frecuencia pueden conducir al diagnóstico erróneo de epilepsia, debido a la presencia de crisis convulsivas sintomáticas agudas recurrentes, llevando al uso innecesario de antiepilépticos, que podrían favorecer una mayor toxicidad hepática. En nuestro caso, la primera consideración con respecto a la elevación de transaminasas fue que estaban asociadas al uso de ácido valproico. La vigilancia clínica intrahospitalaria y la ampliación de los estudios hospitalarios multidisciplinarios permitió concluir que las convulsiones eran secundarias a la hipoglucemia matutina y esto orientó la sospecha del diagnóstico del paciente.
 
Existen diferentes manifestaciones fenotípicas en función de la pérdida de la actividad de la enzima desramificante del glucógeno en el hígado o en los músculos, lo cual da lugar a manifestaciones clínicas heterogéneas (1). En general los pacientes pueden presentar manifestaciones hepáticas, musculares y cardíacas que son evidenciadas mediante las alteraciones bioquímicas, de la ecografía abdominal y ecocardiograma (1, 2).
 
Alrededor del 80% de los pacientes presentan hipoglucemia en ayunas, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia leve; elevación de las transaminasas, gama glutamil transferasa, fosfatasa alcalina; acidosis metabólica con cetosis manifiesta, sin aumento del ácido láctico. No presentan hiperuricemia, como en otras glucogenosis hepáticas como la tipo I (1, 2). Además, es característica la elevación CPK, la cual se correlaciona con la afectación del músculo esquelético y la citólisis causada por la acumulación anormal de glucógeno, el cual puede condicionar a una miopatía progresiva e incapacidad motriz en la adultez en estos pacientes (1, 5). Todas estas características clínicas fueron encontradas en nuestro paciente. Adicionalmente los pacientes con glucogenosis durante la infancia pueden presentar miocardiopatía hipertrófica, (7,8,9) predominante en el subtipo IIIa, descartada hasta el momento en nuestro paciente.
 
El diagnóstico se basa en identificar la acumulación hepática del glucógeno, la deficiencia de la enzima amilo 1,6-glucosidasa en hematíes, fibroblastos, hígado o músculo, la presencia de oligosacáridos ricos en glucosa en la orina, o el estudio molecular que detecta las mutaciones del gen AGL localizado en el cromosoma 1p21.2 (6). Hasta la fecha, se han descrito más de 100 mutaciones del gen AGL, especialmente en poblaciones del norte de Europa y de Egipto, así como en hispanos y asiáticos (4). Actualmente los estudios moleculares han desplazado a los métodos invasivos como la biopsia hepática (1,4). Sin embargo los estudios moleculares son costosos y su resultado es demorado en nuestro medio, por lo que en nuestro paciente recurrimos a la realización de una biopsia hepática. La histología hepática revela acumulación de glucógeno con puntos de ramificación en los hepatocitos, dando un aspecto de células vegetales. Se puede observar fibrosis portal y/o septal, cirrosis y en menor grado, infiltración grasa. Las partículas de glucógeno son positivas para la tinción de ácido peryódico de Schiff (PAS), digeribles por diastasa y aparecen como partículas normales en la microscopía electrónica (2).
 
Hasta el momento no existe una terapia específica para la glucogenosis tipo III (10). El tratamiento es sintomático, cuyo objetivo fundamental es evitar la hipoglucemia (11). La alimentación oral o nasogástrica con fórmula rica en carbohidratos complejos durante la noche, como el almidón de maíz crudo y la alimentación a intervalos cortos de tiempo con restricción de sacarosa, ayudan a evitar la hipoglucemia, controlar las alteraciones bioquímicas y revertir la hepatomegalia, así como restaurar el crecimiento de los niños afectados, y mejorar la función del músculo esquelético y cardíaco (5, 12). Dado que los pacientes con GSD III tienen gluconeogénesis intacta y es la vía de obtención rápida de glucosa, se recomienda una dieta rica en proteínas (3-4 g/kg/día) para que a través de la alanina se sintetice glucosa (12).
 
En esta patología no es necesario evitar la fructosa y la galactosa en la dieta porque la galactosa y fructosa pueden ser transformadas a glucosa (12). La composición dietaria recomendada para lactantes y niños corresponde a un 55% a 60% de carbohidratos, 15% a 20% de proteínas y lípidos para completar aporte calórico. En los niños mayores o adultos puede administrarse 20 a 25 % proteínas, 50 a 55% de carbohidratos complejos y 20 a 25% de lípidos (12). Es importante proporcionar el 3% como ácidos grasos poliinsaturados (6). En pacientes con miocardiopatía podría utilizarse una dieta alta en grasas (60%), alta en proteínas (25%) y baja en carbohidratos (15 %), la cual ha demostrado éxito en la reversión de la insuficiencia cardíaca en algunos pacientes (7, 8, 9).
 
En general, se recomienda dar alimentos ricos en proteínas al menos 3 veces al día, de preferencia leche, carnes magras, pescado, pollo, pavo, yogurt descremado, leguminosas, clara de huevo. Se debe reducir el consumo de azúcares refinados como sacarosa, azúcar, dulces, pasteles, helados. Hay que disminuir o reducir al mínimo el consumo de grasas saturadas como mantequilla, crema, mayonesa, salsas y frituras. En adolescentes se recomienda evitar el consumo de alcohol ya que es un importante inhibidor de la gluconeogénesis y con ello se reduce la producción de glucosa por esta vía (10).
 
En los últimos años se ha utilizado el almidón de maíz físicamente modificado (maíz ceroso modificado por extrusión termoplástica), una forma de almidón que contiene mayores cantidades de polímeros ramificados y se ha observado que proporciona un mejor control metabólico a corto plazo y una mayor duración de la euglucemia que el almidón de maíz crudo en pacientes con glucogenosis tipo Ia, Ib y III (11, 12).
 
La alfa-glucosidasa ácida humana recombinante (rhGAA), la enzima defectuosa en la enfermedad de Pompe, ha demostrado reducir significativamente los niveles de glucógeno en las células musculares de pacientes con glucogenosis tipo III in vitro. Se necesitan estudios in vivo para confirmar su eficacia clínica (13). En otro estudio in vitro, la rapamicina inhibió la acumulación de glucógeno en las células musculares de un paciente con glucogenosis tipo IIIa (14). Los estudios in vivo en perros con esta enfermedad mostraron que la rapamicina redujo el contenido de glucógeno muscular, como eventual terapia potencial. Nuestro paciente fue tratado inicialmente con dieta rica en carbohidratos complejos, hiperproteica con administración de un suplemento de proteína para alcanzar 3g/kg/día, libre de azúcares simples y administración progresiva de fécula de maíz de 1 a 2g/kg toma cada 3 horas. Sin embargo, persistía con registros de hipoglucemia predominantemente nocturnos y matutinos atribuidos a dificultades en la administración de la fécula durante el sueño, por lo que se consideró la realización de una gastrostomía endoscópica percutánea, con lo que se logró favorecer una mejor adherencia nocturna al tratamiento, evitando las hipoglucemias nocturnas, sin comprometer la calidad del sueño del paciente.  No volvió a presentar eventos convulsivos y se logró suspender el tratamiento antiepiléptico con adecuada respuesta clínica.
 
La supervivencia en glucogenosis es directamente proporcional al diagnóstico oportuno e inicio de un tratamiento adecuado, comúnmente retrasado por la amplia gama de manifestaciones clínicas, la dificultad de acceso a servicios especializados de salud y la baja sospecha clínica de esta enfermedad, (1,10) razones que nos motivaron a presentar, discutir y realizar una revisión actualizada de esta enfermedad.
 
En conclusión, es necesario establecer un seguimiento frecuente y estricto por un equipo multidisciplinario, que permita evaluar y abordar todos los sistemas vulnerables en estos pacientes, con el propósito de evitar las secuelas que ocasiona esta enfermedad directa o indirectamente.

Figura 1a. Fragmento de parénquima hepático de arquitectura irregular con presencia de 7 triadas portales, sin actividad necroinflamatoria ni ductopenia.

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Figura 1b. A nivel lobulillar los hepatocitos se observan con cambio balonizante, de citoplasma amplio y pálido, el núcleo picnótico y excéntrico; no se observa actividad, ni esteatosis.

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Figura 1c. Coloración de PAS: se reconoce depósito de glucógenos, y el PAS con diastasa muestra el barrido del glucógeno.

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Figura 1d. Coloración de Tricromo de Masson: muestra ligeras elongaciones fibrosas cortas, el retículo y la trama se encuentran conservadas. El azul de prusia es negativo para depósitos de hierro. La coloración de Rodamina es negativa.

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Tabla 1. Resumen de resultados de laboratorios al ingreso y durante el seguimiento.

ESTUDIOS PARACLÍNICOS

EXAMEN

Ingreso

7 meses de seguimiento

8 meses de seguimiento

HEMOGRAMA

Hemoglobina

11.3 g/dL

 11.2 g/dL

 10.9 g/dL

Hematocrito

35.8%

 34.7%

 33.4%

Leucocitos

11.100/µL

 8.660/µL

 15.200/µL

Neutrófilos

16%

 16%

 33%

Linfocitos

71%

 71%

 53%

Plaquetas

337.000/µL

 305.000/µL

 362.000/µL

ELECTROLITOS

PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA

Aspartato aminotransferasa (AST)

1292 U/L

998 U/L

425 U/L

Alanino aminotransferasa (ALT)

1066 U/L

665 U/L

472 U/L

Glucosa

34 mg/dL

134 mg/dL

132 mg/dL

Gamma glutamil transferasa (GGT)

230.74 U/L

160 U/L

93 U/L

Deshidrogenasa láctica (LDH)

839 U/L

320 U/L 

400 U/L

Fosfatasa alcalina

719 U/L

585 U/L

425 mg/dL

Bilirrubina total

0.66 mg/dL

0.72 mg/dL

0.75 mg/dL

Bilirrubina indirecta

0.19 mg/dL

0.43 mg/dL

0.38 mg/dL

Bilirrubina directa

0.47 mg/dL

0.29 mg/dL

0.37 mg/dL

Albúmina

3.7 mg/dL

3.80 mg/dL

3.6 mg/dL

Amonio

69.5 mg/dL

79.2 mg/dL

68 mg/dL

BIOQUÍMICA SANGUÍNEA

Triglicéridos

263 mg/dL

159 mg/dL

151 mg/dL

Colesterol total

191 mg/dL

290 mg/dL

274 mg/dL

Ácido úrico

4.24 mg/dL

4.52 mg/dL

3.76 mg/dL

Creatina fosfocinasa total (CPK)

541 U/L

2299 U/L

507 U/L

Cetonuria

NEGATIVO

 >=80

 

Ácido láctico

 

0.97 mmol/L

 

GASOMETRÍAS VENOSAS

pH

7.3

7.31

7.43

pcO2

25 mm Hg

25.5 mm Hg

32 mm Hg

pO2

62 mm Hg

61.8 mm Hg

58 mm Hg

Glucosa

37 mg/dl

34 mg/dl

108 mg/dl

Lactato

1 mmol/l

0.9 mmol/l

0.8 mmol/l

SO2

89% 

86%

91.4%

CHCO3

10 mmol/l

12.8 mmol/l

21.1 mmol/l

Exceso de Base

-13.4 mmol/l

-12.1 mmol/l

-2.2 mmol/l

REFERENCIAS

 

  1. Sentner CP, Hoogeveen IJ, Weinstein DA, et al. Glycogen storage disease type III: diagnosis, genotype, management, clinical course and outcome. J Inherit Metab Dis 2016; 39:697.
  2. Beltrán-Gulloso JA. Hepato y esplenomegalia en niños. Gastrohnup. 2016;18(3):41.
  3. Verónica Cornejo E., Erna Raimann B. Type I and III glycogenesis. Rev Chil Nutr 2006; 33(2): 135-1
  4. Shen J, Bao Y, Liu HM, et al. “Mutations in exon 3 of the glycogen debranching enzyme gene are associated with glycogen storage disease type III that is differentially expressed in liver and muscle”. J Clin Invest. 1996. 15;98(2):352-7
  5. Zimakas P, Rodd C. Glycogen storage disease type III in Inuit children. CMAJ. 2005.1;172(3):355-8
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